Reinó entre 468-483; se desconoce su fecha de nacimiento; murió el 10 de marzo de 483. Según el “Liber Pontificalis” (ed. Duchesne, I, 249) Simplicio era hijo de un ciudadano de Tívoli llamado Castino; y después de la muerte del Papa Hilario en 468 fue elegido para sucederle. La elevación del nuevo Papa no se alcanzó sin dificultades. Durante su pontificado el Imperio de Occidente llegó a su fin. Desde el asesinato de Valentiniano III (455) había habido una rápida sucesión de emperadores insignificantes en el Imperio Romano de Occidente, que se vieron amenazados constantemente por la guerra y la revolución. Siguiendo a otras tribus germánicas, los hérulos entraron en Italia, y su gobernante Odoacro puso fin al Imperio de Occidente deponiendo al último emperador, Rómulo Augústulo, y asumiendo él mismo el título de rey de Italia. Aunque arriano, Odoacro trató a la Iglesia Católica con mucho respeto; también conservó la mayor parte de la antigua organización administrativa, de forma que el cambio no produjo grandes diferencias en Roma.
